SARS‐CoV‐2, il virus che causa la malattia n‐CoViD19 (nuovo coronavirus China 2019)

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ORIGINE DEL VIRUS

Il virus (un insieme di filamenti di RNA e non di DNA, come molti altri virus) sembra sia migrato all’uomo dal pipistrello attraverso l’ospite pangolino facendo il cosiddetto “salto di specie”, ovvero passando all’uomo da animali i quali, nella promiscuità dei mercati cinesi di molte città e quindi di zone non necessariamente rurali, insieme con molti altri animali vivi che sono commestibili, raggiungono quei luoghi e così frequentano animali già morti e macellati; in quegli ambienti il sangue fresco abbonda. Si propende quindi per un’etiopatogenesi a probabile carattere zoonotico (come già avvenuto per la “SARS” e la “MERS”).

I “WET MARKETS” (MERCATI UMIDI)

Una delle prime ipotesi delle scorse settimane è che tutto sia nato nei cosiddetti “wet markets” cinesi, così il virus sarebbe stato trasmesso tramite il sangue derivante dalla macellazione degli animali e poi sarebbe entrato in circolo.   Nei “wet markets” cinesi di Wuhan si vendono animali vivi; inoltre, in alcuni luoghi rurali non c’è la corrente elettrica, non ci sono frigoriferi, per questo gli animali devono essere venduti vivi. Poi, vengono macellati”. In quei mercati è possibile vendere pesce e carni di svariati animali, per lo più esotici, quali serpenti, istrici, procioni,zibetti e pangolini che vengono macellati sul posto. Sebbene la Convenzione sul Commercio internazionale di specie di flora e fauna selvatica minacciate di estinzione in via di estinzione (CITES) vieti il commercio di alcuni di questi, un’applicazione debole di tale risoluzione  e una domanda elevata di carne e di derivati di tali animali utilizzati nelle medicine tradizionali, hanno ostacolato gli sforzi per controllare questo commercio in Cina, dove diete alimentari tradizionali e rimedi medicinali secolari sono difficili da debellare.

Si ipotizza che la trasmissione non sia avvenuta direttamente dai pipistrelli all’uomo, ma che vi sia un altro animale, ancora da identificare con certezza, che ha agito come vettore per trasmettere il virus all’uomo.

Dal punto di vista molecolare, gli aspetti che consentono ai coronavirus di infettare diverse specie animali e l’uomo possono dipendere da:

1. Modifiche e mutazioni nella proteina superficiale del virus che funge da recettore (le punte o “spike” del virus) e favorisce l’attacco del virus ai recettori delle cellule del nuovo ospite ed il suo ingresso nella cellula per replicarsi.

2. Possibilità di ingresso nella cellula indipendente dal legame tra proteina virale e recettore come via alternativa per la trasmissione tra le diverse specie animali e l’uomo. Studi del genoma e della biologia dei coronavirus (CoV), in particolare di SARS‐CoV, hanno evidenziato frequenti passaggi a diversi ospiti, sia passaggi da animali all’uomo (zoonosi), da uomo ad animali (zoonosi inversa) o da una specie animale ad un’altra specie animale diversa.

IL RUOLO DEI PIPISTRELLI, CHE OSPITANO E DIFFONDONO TANTI VIRUS

I pipistrelli sono diffusi in tutto il mondo, inoltre possono vivere in ambienti estremamente diversi; vi sono numerosi motivi che possono contribuire a questa loro caratteristica unica.   I pipistrelli hanno una risposta immunitaria innata molto efficiente nel contrastare le infezioni ed hanno un metabolismo accelerato legato alla capacità di volare, aspetti che consentono loro di ospitare virus che provocherebbero infezioni gravi e la morte in altre specie animali. Vivendo in colonie con un’alta densità di elementi in spazi limitati quali caverne, grotte, soffitte disabitate, favoriscono la trasmissione virale all’interno della colonia. Inoltre, i pipistrelli volando possono diffondere i loro virus in aree più estese rispetto alla maggior parte dei mammiferi che si muovono sul terreno.

QUAL È L’ANELLO DI CONGIUNZIONE?

Comprendere da dove proviene SARS‐CoV‐2, il virus che ha causato la pandemia di COVID‐19, e come si diffonde è importante per il suo controllo e trattamento. Se allora la maggior parte degli esperti concordava sul fatto che i pipistrelli fossero un serbatoio naturale di SARS‐CoV‐2, era necessario individuare un ospite intermedio per il passaggio dai pipistrelli agli umani.

ATTENZIONE: nessuno dei coronavirus degli animali domestici è mai stato identificato come causa di infezione nell’uomo.

Inizialmente qualcuno ha proposto che questo ruolo fosse attribuibile ad alcune specie di serpenti, frequentemente venduti nei mercati di animali vivi, ma lo studio scientifico che ha proposto quest’ipotesi ha utilizzato un metodo indiretto per dimostrarlo, non comparando gli “isolati” di virus dai serpenti, dai pipistrelli e dall’uomo ed alcuni esperti hanno criticato questo studio.   Una ricerca affidabile ha poi indicato il pangolino come probabile serbatoio per il SARS‐CoV2 ma è in attesa di conferme definitive.   Si tratta di una studio di ricercatori dell’Università del Michigan che avrebbe individuato nel pangolino, mammifero molto richiesto sul mercato legale e illegale del Sud‐est asiatico per le sue carni e squame cornee, l’ospite intermedio per il “salto di specie” del nuovo coronavirus dai pipistrelli agli uomini.

Lo studio “Protein Structure and Sequence Reanalysis of 2019‐nCoV Genome Refutes Snakes as Its Intermediate Host and the Unique Similarity between Its Spike Protein Insertions and HIV‐1” (Chengxin Zhang et al.),   https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jproteome.0c00129 è stato pubblicato il 22 marzo 2020 sul Journal of Proteome Research della Rivista dell’American Chemical Society (ACS) e confuta inequivocabilmente le precedenti congetture, individuando nel pangolino (Manis javanica) l’ospite intermedio. Rispetto agli studi precedenti, i ricercatori hanno utilizzato un set di dati bioinformatici più ampio e aggiornato per analizzare il genoma SARS‐CoV‐ 2. Non si possono però escludere altri ospiti intermedi. «Il coinvolgimento di pipistrelli, zibetti e pangolini nell’epidemia di SARS e COVID‐19» ha affermato Cheng Xin Zhang, il principale autore dello Studio «suggerisce che un divieto permanente di commercio di animali selvatici nei wet market dovrebbe effettivamente ridurre al minimo il rischio futuro di ricadute di malattie zoonotiche».

Così il pangolino, mammifero notturno inserito nella Red List della Unione Internazionale per la Conservazione della Natura (IUNC) rischia di diventare il capro espiatorio per l’attuale pandemia, con ulteriori persecuzioni nei suoi confronti che ne ridurrebbero ulteriormente il numero. In particolare, il pangolino del Borneo (Manis javanica) è uno dei più richiesti sul mercato dell’Asia Sud‐orientale per le sue squame cornee e per la sua carne, tanto che nel giro di venti anni è passato da “vulnerabile” a “forte rischio di estinzione”. Lo scorso 4 ottobre 2019 in occasione della Giornata Internazionale degli Animali uno Studio pubblicato su Science ha evidenziato come il 18% dei vertebrati terrestri siano venduti sul mercato legale e illegale della fauna selvatica, il cui commercio alimenta un’industria multi‐miliardaria che la globalizzazione e i social che collegano facilmente i venditori con gli acquirenti hanno accelerato ed ampliato.

ALCUNE OSSERVAZIONI

Contestualmente, è praticamente assodato che non si tratti di un virus sintetizzato dall’uomo e sfuggito ad un laboratorio e qualcuno lo ha interpretato come “una vera arma da guerra” (anche economica); in effetti, colpisce fondamentalmente i maschi, quelli molto anziani spesso muoiono, mentre quelli della fascia 30‐60 anni, sani o malati che siano, quanto meno sono fuori combattimento per diverso tempo.   Colpisce molto meno le donne ed ancor meno i bambini. Soprattutto, “uccide” l’economia, perchè in un modo o nell’altro neutralizza la gran parte della popolazione attiva.

Numerosi studi scientifici affermano che la teoria di “terrorismo biologico” non ha fondamenta.

E’ un virus estremamente contagioso: in TANTI si CONTAGIANO (ma non necessariamente si AMMALANO), ma poi, anche se la percentuale di chi manifesta sintomi gravi è molto bassa, il valore assoluto delle persone da assistere è comunque elevatissimo.   Nei prossimi mesi probabilmente scopriremo che MOLTISSIMI individui avevano contratto l’infezione (qualcuno ipotizza almeno il 40% di TUTTI i soggetti) e che la maggior parte di loro ha “sconfitto” il virus grazie alle difese del proprio sistema immunitario, molto spesso restando asintomatico o manifestando sintomi lievi. I soggetti malati “non immunocompetenti” o molto anziani (in cui si sovrappongono altre malattie in generale croniche) muoiono in gran numero a causa della cosiddetta “comorbidità”; come si sente dire spesso, muoiono CON il coronavirus nell’organismo ma certamente NON tutti  “A CAUSA” del coronavirus.

Il virus è comunque una causa indiretta della malattia, in quanto il danno polmonare (interstiziale), che conduce alle difficoltà respiratorie e nei casi peggiori all’exitus, non è provocato dal virus, bensì dalle sostanze prodotte    in modo quasi aberrante dall’organismo che tenta di fronteggiarlo (tutta la cascata degli agenti anti‐ infiammatori che sono iper‐espressi, primo tra tutti l’IL6 o interleukina6, una citokina multifunzionale, sia pro‐infiammatoria, sia anti‐infiammatoria, secreta dai linfociti e dai macrofagi per stimolare la risposta immunitaria). Per questo motivo si stanno studiando, tra le possibili soluzioni farmacologiche, rimedi tesi a fronteggiare l’eccessiva produzione di citokine.

La separazione degli individui e le quarantene hanno una grande importanza: è l’unica soluzione utile (a) ad interrompere la catena di contagi e (b) a non alimentarne l’effetto moltiplicatore.   Se viene meno l’aggregazione, i casi diminuiscono notevolmente e cresce l’efficienza di chi ci deve assistere. Il   virus muta rapidamente, non a caso il “classico” vaccino contro l’influenza cambia quasi ogni anno (e va risomministrato), quindi un vaccino anti‐nCOV19 (quando lo sintetizzeranno, se sarà immunogenico e se non avrà effetti collaterali) non sarà necessariamente la soluzione di tutto. E’ più probabile invece che, essendo moltissimi gli individui che hanno incontrato il virus, in futuro la risposta del nostro sistema immunitario sarà più pronta e più efficiente contro un qualcosa magari di diverso, che è mutato, ma è congenere e NON del tutto sconosciuto come adesso al nostro organismo. Questo significherà imbattersi in numero inferiore di malati (non necessariamente di infetti…) e quindi in un più ridotto carico per il sistema sanitario e per le dovute assistenze.

CHE COSA SUCCEDE DOPO LA GUARIGIONE?

Estratto da una comunicazione del Prof. Guido Silvestri, [29 marzo 2020] Guido Silvestri, MD, Chief of the Division of Microbiology and Immunology at the Yerkes National Primate Research Center, Emory University School of MedicineEmory University of Atlanta, Georgia, USA

Uno degli aspetti più importanti da chiarire su COVID‐19 è la sorte dei pazienti cosiddetti “guariti”, ovvero coloro che hanno avuto l’infezione, confermata da un tampone positivo, ma l’hanno superata dal punto di vista clinico, cioè stanno bene, ed ora hanno un tampone negativo.

Queste persone NON sono poche. Teniamo presente che solo in Italia (al 28/3/2020) sono 12.384, secondo i dati ufficiali, ma in realtà sono molte di più, considerando quante delle infezioni da COVID‐19 sono rimaste senza diagnosi, in quanto asintomatiche o lievi.

Le domande che tutti ci poniamo sono: questi soggetti “guariti” sono resistenti ad una re‐infezione con il virus? E sì, per quanto tempo? E come possiamo monitorare questo stato di “immunità”, sia a livello di specifiche aree geografiche che nel corso del tempo?

Uno studio uscito su “MedRxiv” – una piattaforma online per studi non ancora “peer reviewed” (ovvero il lavoro ancora non è stato sottoposto ad una «valutazione paritaria» effettuata da parte di esperti del settore di cui tratta la pubblicazione stessa) – un interessante studio longitudinale di un gruppo cinese (Lou et al., “Serology characteristics of SARS‐CoV‐2 infection since the exposure and post symptoms onset”) che cerca di rispondere ad alcune di queste domande dopo aver studiato il sangue di 80 soggetti guariti da COVID‐19.

(NB SARS‐CoV‐2 è il virus che genera la malattia n‐CoViD19 new‐ coronavirus disease)

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.23.20041707v1.full. pdf – L’articolo ha indagato la cinetica temporale di anticorpi contro il virus SARS‐CoV‐2, che sono stati misurati usando tre tipologie di test immunometrici (ELISA, enzyme linked immunosorbent assay; CLIA, chemiluminescence immunoassay; LFIA, lateral flow immunoassay o immunocromatografico).

RIASSUNTO DEI RISULTATI 

1. Il risultato centrale dello studio è che il livello di sieroconversione in questi 80 soggetti è stato del 98.8% (79 pazienti su 80), con la positività al test rilevata ad una mediana di 15 giorni dal momento di esposizione al virus, e a 9 giorni dall’inizio dei sintomi.   Da notare, per completezza, che i “controlli” usati sono persone asintomatiche COVID‐tampone negative, ma non persone infettate con uno dei coronavirus “benigni” (che probabilmente non sono facili da trovare).

2. Il secondo risultato importante è che il livello degli anticorpi nel siero dei pazienti in via di guarigione aumenta rapidamente a partire in media dal giorno “6” dopo l’inizio dei sintomi ed è strettamente associato al declino della carica virale.   Nello studio sono stati misurati non solo il titolo anticorpale totale, ma anche quello delle specifiche classi IgG ed IgM, con una sensibilità (ovvero la capacità di individuare i soggetti effettivamente malati nella popolazione in esame) nella prima settimana di malattia al 64.1%, 33.3% e 33.3% (rispettivamente) che poi sale al 100% (Ab totali), 96.7% (IgG) e 93.3% (IgM) dopo due settimane. 3. Bisogna precisare che questo studio NON definisce la persistenza    di questi anticorpi nel siero dei pazienti guariti (cosa per la quale occorre ovviamente più tempo), né dimostra “formalmente” che questi pazienti sono resistenti ad una re‐infezione e/o che lo sono a causa di questi anticorpi – d’altronde per dimostrare questo ci vorrebbe un esperimento in cui a questi pazienti viene somministrato il virus, il che è eticamente inaccettabile.

LE CONCLUSIONI L’osservazione che quasi tutti i pazienti “guariti” hanno anticorpi contro il virus in quantità misurabile, e che la comparsa degli anticorpi IgG coincide con la scomparsa del virus è un dato forse non sorprendente, comunque rappresenta la vera buona notizia.   Questo perché tali dati supportano la possibilità che: 1) la misurazione degli anticorpi anticorpi anti‐COVID‐19 possa identificare – a scopo di ricerca e monitoraggio epidemiologico – le persone che sono guarite dall’infezione (sia i malati che gli asintomatici NdR), 2) in questi pazienti la presenza di anticorpi anti‐COVID‐19 sia alla base del loro minimo rischio di re‐infettarsi e/o ri‐ammalarsi, come indicato dai dati clinico/laboratoristici disponibili al momento (anche se non conosciamo la durata di questa protezione). Come già detto altre volte, solo la scienza – virologia, infettivologia, immunologia, epidemiologia, farmacologia,…) può farci non solo superare questa drammatica crisi il più rapidamente possibile e col minimo numero possibile di vittime, ma può anche metterci in condizione di gestire in modo sicuro ed efficace la transizione “pandemia  ‐> endemia” che è necessaria per poter ritornare tutti alla nostra vita normale.

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gianni fuzzi

 

Dott. Giancarlo Fuzzi, specialista in Biochimica e Chimica Clinica.
Referente per la Medicina di Laboratorio presso l’ Istituto Fanfani